克日，来自全球十大科研机构之一魏兹曼研究所的Ravid Straussman教授及其向导的团队团结哈佛大学、麻省理工学院、剑桥大学等机构的研究者配合发明，胰腺癌组织内保存细菌，并且这些细菌居然还一味地护着肿瘤，不但不招来免疫细胞诛杀癌细胞，反而助桀为虐地资助癌组织「吃掉」常用化疗药物吉西他滨。只要特定微生物是癌细胞的座上宾，研究职员使用10倍于正常浓度的吉西他滨，也伤不得癌细胞分毫。Straussman教授团队的这一主要发明刊登在顶级期刊《科学》杂志上[1]。
Ravid Straussman教授
胰腺癌，其自身可渗透胰卵白酶剖析组织增进转移，又因胰腺的剖解部位较为隐藏，许多胰腺癌患者确诊时已属晚期，故预后极差，中位生涯期只有3-6个月，5年生涯率在5%以下[2，3]。
作为胰腺癌治疗的金标准，在吉西他滨（核苷酸类似物）问世以后改善了胰腺癌治疗的有用率，提高了患者的生涯质量，可是，应用十几年来，大部分胰腺癌患者仍会体现出对吉西他滨的耐药，最终导致治疗失败[4]。胰腺癌关于吉西他滨耐药的机制，一直以来也是科学家和临床事情者研究的重点。
研究职员一经以为，肿瘤周围的非癌组织会渗透一些物质，�；ぶ琢鲎橹皇芤┪锏奈Ｏ�，例如肿瘤周围的成纤维细胞渗透的肝细胞生长因子（HGF）等[5,6]。
2012年，Straussman教授团队也想研究康健组织对胰腺癌耐吉西他滨的影响。于是他们找了一大堆康健的组织，与胰腺癌细胞一起作育，再使用吉西他滨处置惩罚，看看哪种组织会帮胰腺癌挡子弹。
出乎意料的是，他们发明一块儿来自某个女性的皮肤组织，似乎有超乎寻常的神力。当这个皮肤细胞的细胞株与胰腺癌细胞一起作育的时间，使用10倍于正常剂量的吉西他滨也伤不到胰腺癌细胞。并且，这个皮肤细胞株的作育液也具备这种功效。研究职员其时的第一想法是，也许是细胞渗透某种物质帮了胰腺癌细胞大忙。
厥后他们花了数年时间，试图找到谁人要害的物质，可是一直无所获。就在僵持不下的时间，Straussman教授的学生，本研究的配合第一作者Leore Geller意外发明，在使用直径为0.45um过滤器过滤皮肤细胞的作育液之后，皮肤细胞作育液对胰腺癌细胞的�；ぷ饔盟鹗Я�。
这个神奇的征象让Geller意识到，助桀为虐的极有可能是细菌，由于0.45um的孔径足以过滤掉作育液中险些所有细菌。效果他们真的在皮肤细胞中疏散到一种类似细菌但不具有细胞壁的原核微生物——猪鼻支原体（Mycoplasma hyorhinis）。
当他们在皮肤细胞作育基中加适量的抗生素之后，神奇的�；ぷ饔靡蚕帕�。若是把猪鼻支原体注射到小鼠的肿瘤里，这个肿瘤就对吉西他滨爆发了耐药性。
云云看来，极有可能是猪鼻支原体在作怪。可是猪鼻支原体事实从那里来的呢？让人气馁的是，研究职员发明，皮肤细胞中的猪鼻支原体现实上是因早期污染而进入皮肤组织内的。
「看到这个效果，我们真想把实验质料都扔了。」Straussman教授体现，「可是，我们厥后照旧决议追随这个无意的发明，继续前行。」[7]
2014年，比利时的研究团队一经在他们的研究中发明，熏染了猪鼻支原体的肿瘤组织作育物对吉西他滨不敏感[8]，这可能与猪鼻支原体体内的胞嘧啶核苷脱氨酶（cytidine deaminase，CDD）有关。于是Straussman团队推测，除了熏染的猪鼻支原体，肿瘤内可能有其他可以爆发CDD的细菌。
于是他们找到了一个叫KEGG的数据库[9]，剖析了2674种细菌的数据信息，发明11.4%的细菌携带有长链的CDD，44.4%的细菌携带有短链的CDD，剩下的细菌没有完整的CDD。其中，98.4%的含长链CCD的细菌属于γ-变形菌纲，例如台甫鼎鼎的大肠杆菌和假单胞菌等。
经由进一步的剖析，研究职员发明，具有长链CDD的细菌才具备让吉西他滨代谢失活的功效。于是他们用大肠杆菌进一步验证他们的发明。
效果在他们的意料之中，长链CDD缺失的大肠杆菌会失去代谢吉西他滨的能力，而增补长链的CDD后这种作用又可以重新恢复。同时研究职员还发明，吉西他滨只有进入到大肠杆菌体内，才华被代谢掉。这也直接诠释了前面的滤液不起作用的缘故原由。也证实了吉西他滨是被细菌吃掉了。并且他们还在小鼠模子体内证实晰大肠杆菌的这种功效。
胰腺肿瘤内部的细菌
为了确定人体的胰腺肿瘤内是否确实有类似的细菌，研究职员检测了113个胰腺癌患者以及20个正凡人的胰腺组织的细菌DNA、RNA以及脂多糖发明，76%（86/113）的胰腺癌细胞中保存细菌，而正常胰腺细胞中只有15%（3/20）保存细菌。并且在胰腺肿瘤内里的细菌，绝大部分属于γ-变形菌纲。即，它们都有「消化」吉西他滨的长链CDD。
当研究职员将从人体胰腺肿瘤中疏散的15个菌株划分与癌细胞一起作育时，他们发明，其中14个菌株可以资助癌细胞爆发吉西他滨抗性。这也再次证实，人体胰腺癌肿瘤内也是有这种中和吉西他滨毒性的微生物的。
「这个研究的意义不但仅在于胰腺癌，也不但仅在于吉西他滨。」Straussman教授说，「我们之前对肿瘤内的细菌知之甚少，这个研究会扩大我们对肿瘤的熟悉。」
大肠杆菌K-12可在8小时内「吃掉」所有化疗药物
事实吉西他滨已被批准用于胰腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等多种实体肿瘤的治疗，这些肿瘤也保存耐药性。而关于胰腺肿瘤内细菌的泉源，研究职员体现有两种途径：第一，胰腺与肠道是相通的，以是原本借居在肠道内的细菌，极有可能沿着胰腺渗透物的通道逆流而上，进入胰腺；第二，现实上细菌无时无刻不在通过口腔、肠道等部位进入我们的血液，大部分细菌都会被免疫细胞祛除掉，可是它们一旦进入肿瘤内，人体免疫系统也就拿它们没辙了[10]。
既然肿瘤的耐药性与细菌有关，并且研究批注，使用抗生素可以扫除肿瘤的耐药性。那是不是意味着可以使用抗生素辅助治疗呢？在Straussman看来，直接使用抗生素不是一个好选择�？股匚薏畋鸬厣鄙怂邢妇�，会导致对人体有益的微生物也不幸被祛除掉。研究职员以为，最好的步伐是开发靶向长链CDD的药物，只要让这个酶失活，化疗药物的活性就可以坚持了。
约莫在一个月前，来自上海交通大学医学院隶属仁济医院消化科的房静远教授、陈萦晅副教授、洪洁和陈豪燕副研究员以及美国密西根大学邹伟平教授相助，在顶级期刊《细胞》上揭晓微生物导致肠癌耐药的主要研究效果，他们首次从证实具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）可以通过调理癌细胞的自噬作用，增进结直肠癌对化疗的耐受[11]。
不过发明癌组织内的细菌可以让抗癌药物失活，还尚属首次。现在研究团队正在探索其他肿瘤内是不是也保存类似的细菌，以及它们对其他肿瘤耐药性的影响。
参考资料：
[1]Ravid Straussman et al，Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.Science 357, 1156–1160 (2017)
[2] Lin QJ et al, Current status and progress of pancreatic cancer in China. World J Gastroenterol. 2015 Jul 14;21(26):7988-8003. doi:10.3748/wjg.v21.i26.7988. Review. PubMed PMID: 26185370; PubMed Central PMCID:PMC4499341.
[3] 戴月娣,张德祥,袁苏徐,陶莉.胰腺癌治疗方法评价及预后剖析[J].中国癌症杂志,2011,21(03):211-215.
[4] 梁晨,王瑧,李影奕. 低表达miR-33a诱导胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药[J]. 中国癌症杂志,2015,25(02):87-94.
[5]Straussman R et al, Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature. 2012 Jul 26;487(7408):500-4. doi: 10.1038/nature11183. PubMed PMID: 22763439; PubMed Central PMCID: PMC3711467.
[6]Wilson TR et al, Widespread potential for growth-factor-driven resistance to anticancer kinase inhibitors. Nature. 2012 Jul 26;487(7408):505-9. doi: 10.1038/nature11249. PubMed PMID: 22763448; PubMed Central PMCID: PMC3724525.
[7] https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/how-bacteria-hinder-chemotherapy
[8]J. Vande Voorde et al.,Nucleoside-catabolizing Enzymes in Mycoplasma-infected Tumor Cell Cultures Compromise the Cytostatic Activity of the Anticancer Drug Gemcitabine. J. Biol. Chem. 289, 13054–13065 (2014).
[9]Kanehisa M, et al, KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic Acids Res. 2000 Jan 1;28(1):27-30. PubMed PMID: 10592173; PubMed Central PMCID:PMC102409
[10]https://www.theatlantic.com/science/archive/2017/09/how-bacteria-could-protect-tumors-from-anticancer-drugs/539670/
[11]Yu T C, Guo F, Yu Y, et al. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy[J]. Cell, 2017, 170(3): 548-563. e16.